Il caso Tamiflu ( Oseltamivir )

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Eventi neuropsichiatrici con Tamiflu, un farmaco per l’influenza

Roche ha informato gli HealthCare Professional riguardo ad un aggiornamento della scheda tecnica di Tamiflu ( Oseltamivir ).
Le revisioni del foglio di prodotto sono il risultato delle raccomandazioni fatte dall’FDA Pediatric Advisory Committee.

La sezione Precauzioni di Tamiflu capsule e sospensione orale ora contiene la seguente informazione:

Eventi neuropsichiatrici
L’influenza può essere associata ad una varietà di sintomi neurologici e comportamentali che possono includere eventi come allucinazioni, delirio e comportamento anormale, in alcuni casi ad esito fatale.
Questi eventi si possono presentare in un ambiente di encefalite o di encefalopatia, ma possono manifestarsi anche senza una grave malattia.

Ci sono state segnalazioni postmarketing ( principalmente dal Giappone ) di delirio e comportamento anormale ed in alcuni casi ad esito fatale, nei pazienti con influenza che hanno assunto Tamiflu.

Poiché questi eventi sono stati riportati volontariamente durante la pratica clinica, non può essere fatta una stima di frequenza dell’evento, ma appare essere non frequente sulla base dei dati d’uso di Tamiflu.

Questi eventi sono stati riportati principalmente tra i pazienti pediatrici, e spesso avevano un inizio improvviso ed una rapida risoluzione.
Il contributo di Tamiflu a questi eventi non è stato stabilito.

I pazienti con influenza dovrebbero essere strettamente monitorati per segni di comportamento anormale.
Qualora i sintomi neuropsichiatrici si dovessero presentare, i rischi ed i benefici riguardanti la continuazione del trattamento dovrebbero essere valutati per ogni singolo paziente. ( Xagena2008 )

Fonte: FDA, 2008
Farma2008 Inf2008
farmacovigilanza.net

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Tamiflu associato a gravi effetti indesiderati ?

Health Canada ha informato riguardo a segnalazioni, fatte a livello internazionale, di casi di allucinazioni e comportamento anomalo, tra cui autolesionismo, tra i pazienti che hanno assunto il farmaco antivirale Tamiflu ( Oseltamivir ).
I casi si riferiscono a pazienti in età pediatrica, soprattutto giapponesi.

La connessione tra questi effetti indesiderati ed Oseltamivir non è stata ancora dimostrata; tuttavia, la febbre alta o altre complicanze dell’influenza possono avere effetti negativi sullo stato mentale, con conseguenti comportamenti anomali.

Fino al primo di novembre 2006, ci sono state 84 segnalazioni di reazioni avverse tra i pazienti canadesi che hanno assunto Tamiflu.
Dieci soggetti sono morti, anche se non è stata confermata una relazione causale tra morte ed assunzione di Tamiflu.

In Canada sono stati segnalati 7 casi di eventi avversi psichiatrici in soggetti che hanno assunto Tamiflu; nella maggior parte dei casi, i pazienti erano anziani.
Mentre non sono stati ancora riportati casi di comportamento anomalo o mortali nei bambini a cui è stato somministrato Tamiflu. ( Xagena2006 )

Fonte: Health Canada, 2006
Farma2006 Inf2006
farmacovigilanza.net

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Autolesionismo e delirio dopo assunzione di Tamiflu

Roche ha informato gli Healthcare Professional dell’aggiornamento della scheda tecnica del farmaco antivirale Tamiflu ( Oseltamivir ) riguardo ad eventi avversi segnalati durante l’impiego clinico post-marketing del Tamiflu.

Sono stati riportati casi ( soprattutto in Giappone ) di autolesionismo e delirio dopo uso di Tamiflu nei pazienti con influenza. I più interessati sono stati i pazienti in età pediatrica.

Non è noto il ruolo del Tamiflu in questi eventi avversi.

Secondo la casa produttrice Roche e l’FDA ( Food and Drug Administration ), i pazienti con influenza che assumono Tamiflu devono essere attentamente monitorati per possibili segni di comportamento anomalo.

Tamiflu trova indicazione nel trattamento della fase acuta dell’influenza nei pazienti di un anno o oltre, che sono sintomatici da non più di 2 giorni.
Inoltre, Tamiflu è indicato nella profilassi antinfluenzale nei pazienti di età uguale o superiore ad 1 anno.

Tamiflu non rappresenta una sostituzione della vaccinazione antinfluenzale.

Oseltamivir non risulta efficace nei confronti dei virus influenzali diversi dal tipo A e B.

L’efficacia del trattamento con Oseltamivir nei soggetti con malattia cardiaca e/o malattia respiratoria cronica non è stata stabilita, così come nei pazienti immunocompromessi.

Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di anafilassi e gravi reazioni cutanee, tra cui necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme.

Negli studi clinici eseguiti su pazienti adulti, gli effetti indesiderati più frequentemente riscontrati con Tamiflu rispetto al placebo ( incidenza maggiore o uguale a 1 ) sono stati nausea ( 7% versus 3% ), vomito ( 2% versus 1% ), diarrea ( 3% versus 2% ), dolore addominale ( 2% versus 1% ), capogiri ( 1% versus 1% ), cefalea ( 18% versus 18% ) ed insonnia ( 1% versus 1% ).

L’uso concomitante di Tamiflu con il vaccino antinfluenzale attenuato per via inalatoria non è stato valutato.
Tuttavia, per la possibile interferenza tra questi prodotti, il vaccino antinfluenzale per via nasale non dovrebbe essere somministrato entro 2 settimane prima o 48 ore dopo la somministrazione di Tamiflu.
La possibile interferenza consiste nella potenziale inibizione del virus vaccino da parte dei farmaci antivirali.
Il vaccino inattivato trivalente contro l’influenza può essere somministrato in qualunque momento con il Tamiflu. ( Xagena2006 )

Fonte: FDA, 2006
Farma2006 Inf2006
farmacovigilanza.net

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24 marzo 2007

Nuove informazioni di sicurezza relative problemi neuropsichiatrici nei bambini e adolescenti associati alla somministrazione di oseltamivir.

Comunicato stampa dell'EMEA su nuove informazioni di sicurezza relative problemi neuropsichiatrici nei bambini e adolescenti associati alla somministrazione di oseltamivir.
L'Oseltamivir è un farmaco antivirale capace di inibire la moltiplicazione e la virulenza dei virus influenzali A e B, ed è indicato per la prevenzione e il trattamento dei sintomi dell'influenza negli adulti e nei bambini.

Durante la riunione del CHMP dell'EMEA del 17/02/07 sono state rinserite nuove avvertenze nella scheda tecnica in merito a reazioni avverse di carattere neuropsichico quali: stato soporoso, allucinazioni, delirio che devono indurre ad uno stretto monitoraggio, specie nei bambini e negli adolescenti.

Fonte: EMEA

Commento di Luca Puccetti
Già FDA (1) e il Ministero della Sanità canadese (2) avevano lanciato warning circa reazioni avverse neuropsichiche connesse con l'uso di oseltamivir.
Gli inibitori della neuraminidasi sono disponibili per il trattamento dell'influenza. In molti paesi l’oseltamivir è pubblicizzato per la comune influenza (3). A prima vista parrebbe logico che in corso di epidemia influenzale i cittadini potessero disporre nell'armadietto di casa del farmaco che, oltretutto, è tanto più efficace quanto prima viene assunto. Tuttavia alcuni studi hanno posto il serio problema dell'insorgenza di ceppi virali resistenti all'oseltamivir.
Nel 2004 9 su 50 bambini con influenza A (H3N2) trattati con oseltamivir (18%) presentavano una resistenza con una mutazione del gene della neuraminidasi (4) (R292K, N294S, or E119V). Uno studio giapponese del 2000–2001 (2) ha evidenziato ceppi virali A (H1N1) con la mutazione H274Y in 7 bambini su 43 trattati con oseltamivir (16%).
Queste alte percentuali di ceppi resistenti sono verosimilmente dovute ad un uso scorretto del farmaco per dosi troppo basse e/o per trattamenti troppo brevi. La prova è che su 147 bambini arruolati in un trial (che includeva 26 bambini di età inferiore a 5 anni), trattati con dosi approriate di oseltamivir in base all'età ed al peso, nessuno sviluppò forme resistenti. I virus mutanti resistenti possono avere la capacità di trasmettersi da uomo ad uomo, come è stato evidenziato su una casistica di 1200 non esposti ad inibitori della neuraminidasi tra i quali 3 soggetti presentavano ceppi resistenti all'oseltamivir. La questione assume la massima rilevanza in considerazione della possibile pandemia da virus H5N1. Ci sono state segnalazioni di casi di influenza umana da virus H5N1 resistenti all'oseltamivir (4). I casi descritti da de Jong et al. (7) fanno ritenere che, anche a dosi terapeutiche, la resistenza ad oseltamivir possa insorgere durante il decorso della malattia da virus H5N1 e condizionarne l'esito.
Le segnalazioni di reazioni avverse neuropsichiatriche e di morte connesse con l'uso di oseltamivir sono pervenute prevalentemente dal Giappone e le cause di ciò possono essere molteplici:
1) i giapponesi possono metabolizzare oseltamivir in modo diverso rispetto ad altre razze
2) gli eventi neuropsichiatrici possono essere una conseguenza dell’influenza
3) la più alta incidenza di effetti indesiderati in Giappone può essere spiegata dal maggior consumo del farmaco
4) La maggiore segnalazione di eventi avversi gravi da parte del Giappone potrebbe essere dovuta ad un diverso sistema di farmacovigilanza.
In conclusione appare saggio a momento evitare al massimo il rischio di selezionare ceppi resistenti e dunque l'uso indiscriminato di massa di oseltamivir per la comune influenza appare molto rischioso per l'alta probabilità di trattamenti incongrui che possono facilitare l'insorgenza di ceppi resistenti indebolendo un'arma probabilmente utile contro H5N1

Fonte: NEJM 2005; 353:2633-2636

Bibliografia
1) http://www.pillole.org/public/aspnuke/newsall.asp?id=2187
2) http://www.pillole.org/public/aspnuke/news.asp?id=3052
3) http://66.71.191.169/isdbweb/pag/documents/ISDBTamifluPRlastversion.pdf
4) N Engl J Med 2005;353:1363-1373
5) N Engl J Med 2005;353:1374-1385
6) Treat Respir Med 2005;4:107-116
7) NEJM 2005; 353:2633-2636
http://www.pillole.org/public/aspnuke/downloads.asp?id=195

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24 marzo 2007

Allucinazioni correlate con oseltamivir

Sono state segnalate allucinazioni e alterazioni del comportamento, compreso autolesionismo, in pazienti che hanno assunto il farmaco antivirale oseltamivir, ma non è stata stabilità una relazione causale con l'assunzione del farmaco.

Il Ministero della Salute canadese ha informato i cittadini delle segnalazioni internazionali di allucinazioni e alterazioni del comportamento, compreso autolesionismo, in pazienti che hanno assunto il farmaco antivirale oseltamivir. Questi report riguardano bambini e adolescenti, soprattutto in Giappone. In questi casi non è stata tuttavia dimostrata la correlazione con il farmaco, la febbre elevata ed altre complicazioni dell’influenza possono infatti alterare lo stato mentale, il che può portare a disturbi del comportamento.
Il Ministero della Salute canadese non ha ricevuto segnalazioni di questo tipo e sta continuando a monitorare attivamente gli eventi avversi associati ad oseltamivir.
Fino all’11 novembre 2006, ci sono state 84 segnalazioni di eventi avversi verificatisi in pazienti canadesi che hanno assunto oseltamivir tra cui 10 ad esito fatale. In questi casi non è stata confermata una relazione causale.
Ci sono state 7 segnalazioni canadesi di eventi avversi psichiatrici associati ad oseltamivir e la maggior parte riguardavano pazienti anziani. In Canada non ci sono state segnalazioni di alterazioni del comportamento o morte in bambini.
Il Ministero della Salute canadese ha chiesto alla Hoffmann-La Roche Limited, ditta che produce l'oseltamivir, di aggiornare il foglietto illustrativo del prodotto includendo questa nuova informazione.

Fonte: farmacovigilanza.org

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Influenza: indicazioni di sicurezza per Oseltamivir

Tamiflu ( Oseltamivir ) è indicato nel trattamento della malattia acuta non-complicata  dovuta all’infezione da virus dell’influenza tipo A e B nei pazienti di 1 anno o superiore, sintomatici per non più di 2 giorni.

Tamiflu è indicato nella profilassi dell’influenza nei pazienti di 1 anno o oltre.

Tamiflu non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale su base annua, come raccomandato dai CDC ( Centers for Disease Control and Prevention ).

L’efficacia del trattamento con Oseltamivir nei soggetti con malattia cardiaca e/o respiratoria cronica non è stata stabilita; nessuna differenza nell’incidenza di complicanze è stata osservata tra i gruppi di trattamento ed i gruppi placebo in questa popolazione.

L’efficacia di Oseltamivir non è stata stabilita nei pazienti immunocompromessi.

L’influenza può essere associata ad una varietà di sintomi neurologici e comportamentali, che possono comprendere eventi come le allucinazioni, delirio e comportamento anormale, in alcuni casi anche ad esito fatale.
Questi eventi possono presentarsi in ambiente di encefalite o encefalopatia, ma possono manifestarsi anche senza una grave malattia.

Tra i pazienti che stavano assumendo Oseltamivir ci sono state segnalazioni postmarketing, principalmente dal Giappone, di delirio e di anormale comportamento, ed in alcuni casi ad esito fatale.

A causa della volontarietà delle segnalazioni non è stato possibile stabilire la frequenza degli eventi, che sembrerebbero essere non comuni in base ai dati di impiego del farmaco.
Questi eventi sono riportati principalmente tre i pazienti pediatrici e spesso hanno inizio brusco ed una rapida risoluzione.
Il contributo di Oseltamivir a questi eventi non è stato stabilito.

I pazienti con influenza dovrebbero essere strettamente monitorati per segni di comportamento anormale.
Se i sintomi neuropsichiatrici dovessero presentarsi, è opportuno, per ciascun paziente, esaminare il rapporto rischio-beneficio.
Nell’esperienza postmarketing, rari casi di anafilassi e di gravi reazioni avverse, tra cui necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson  ed eritema multiforme, sono stati riportati con Oseltamivir.

Negli studi di trattamento, effettuati su pazienti adulti, gli eventi avversi più frequentemente riportati ( incidenza maggiore o uguale all’1% ) sono stati nausea e vomito.
Altri eventi riportati più frequentemente con Oseltamivir rispetto al placebo sono stati: bronchite, insonnia e vertigini.

Negli studi di trattamento, che hanno riguardato pazienti di età compresa tra 1-2 anni, l’evento più frequentemente riportato ( incidenza uguale o maggiore dell’1% ) è stato il vomito ( 15% ).
Altri eventi riportati con Oseltamivir  rispetto al placebo sono stati: dolore addominale ( 5% vs 4% ), epistassi ( 3% vs 3% ), disturbi otologici ( 2% vs 1% ) e congiuntivite ( 1% vs 1% ).

Negli studi di profilassi nei pazienti adulti, gli eventi avversi sono risultati simili a quelli osservati negli studi di trattamento. Gli eventi riportati più frequentemente nei pazienti che assumevano Oseltamivir, rispetto al placebo ( incidenza maggiore o uguale all’1% ) erano: nausea ( 7% vs 3% ), vomito ( 2% vs 1% ), diarrea ( 3% vs 2% ), dolore addominale ( 2% vs 1% ), capogiri ( 1% vs !% ), cefalea ( 18% vs 18 % ) ed insonnia ( 1% vs 1% ) .
Nella profilassi delle famiglie di bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, gli eventi avversi più frequentemente osservati erano quelli gastrointestinali.

L’uso concomitante di Tamiflu con il vaccino antinfluenzale, vivo, attenuato ( LAIV ) per via intranasale non è stato valutato.
Tuttavia, a causa della potenziale interferenza tra questi prodotti, il vaccino LAIV non dovrebbe essere somministrato prima di 2 settimane oppure dopo 48 ore dalla somministrazione di Tamiflu.
Il vaccino antinfluenzale inattivato, trivalente, può invece essere somministrato in qualsiasi momento.

La vaccinazione è da considerarsi la prima linea di difesa contro l’influenza. ( Xagena_2008 )

Fonte: FDA, 2008
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