Post del 30/04/07Questa è una
ricerca del
Consorzio Interuniversitario di Ricerca di Chimica dei Metalli nei sistemi biologici.
Riporto alcune righe tratte dal link:Lo stress ossidativo nell’aggregazione proteicaLo stress ossidativo è intrinsecamente associato ai processi neodegenerativi, ed è fortemente aumentato da una anormale omeostasi dei metalli nella cellula.
E’ interessante che il cervello pur rappresentando solo il 2-3 % della massa corporea totale, utilizza il 20 % dell’ossigeno totale consumato, generando H2O2tramite le ossidasi, oltre a vari conseguenti ROS. Tra i diversi ROS prodotti, il radicale OH è il più dannoso a causa della sua elevata reattività e della conseguente limitata diffusione.
La maggior parte dei radicali OH si origina a causa della reazione di Fenton tra metalli di transizione ridotti (ferro(II) o rame(I)) e H2O2; l’acido ascorbico o altri riducenti presenti nella cellula rigenerano la forma ridotta del metallo, portando alla produzione catalitica dei ROS tramiteun ciclo redox.
Metallo-enzimi come la Cu-ZnSOD citosolica e la MnSOD mitocondriale convertono il radicale superossido ad O2e H2O2, proteggendo dal danno ossidativo.
Dal momento che questi enzimi contengono ioni, esiste un delicato bilancio all’interno delle cellule tra specie dannose e protettive.
Si studierà l’effetto del più comune dei ROS (H2O2e O2) sull’integrità delle proteine coinvolte nelle malattie conformazionali.
La frammentazione delle catene polipeptidiche catalizzate dagli ioni dei metalli di transizione (Cu, Mn e Fe) legati alle proteine (beta-amiloide, beta2-microglobulina, prione ed alfa-sinucleina) ed in presenza di H2O2sarà investigata mediante ESI-MS ed altre tecniche (cromatografia, elettroforesi).
Quindi l’effetto ossidativo su di un singolo aminoacido, tirosina, metionina o istidina, sarà studiato per mezzo di costrutti proteici con variazioni puntiformi di questi amminoacidi.
Gli aspetti conformazionali dei frammenti identificati saranno determinati e confrontati con quelli della proteina WT.
Il contributo del beta-amiloide all’ossidazione dell’alfa-sinucleina sarà studiata in presenza di Cu(II) e di agenti riducenti (acido ascorbico). Negli ultimi anni sono stati scoperti antiossidanti in grado di diminuire il danno cerebrale indotto dai ROS in differenti modelli sperimentali.
La carnosina (b-alanil-L-istidina) ed i composti ad essa correlati, sono presenti nel sistema nervoso centrale in concentrazioni che variano da 0.7 a 10 mM, nel cervello dei mammiferi in base alle sue differenti regioni. Il metabolismo della carnosina è strettamente controllato: viene prodotta dall’enzima carnosin-sintetasi e degradata attraverso l’idrolisi del suo legame peptidico dalla carnosinasi.
Solo di recente è stata ottenuta tramite cDNA, la struttura primaria della carnosinasi, e poco è noto sul suo ruolo e sulla sua possibile regolazione, insieme alla carnosina sintetasi, dei livelli cerebrali di carnosina. In base a nostri precedenti risultati sull’attività antiossidante, antiglicante e chelante dei coniugati carnosina-ciclodestrina, nuovi derivati contenenti carnosina saranno sintetizzati.
Il trealosio sostituirà laciclodestrina, alla luce dei risultati relativi alla sua capacità di agire da antiaggregante. I nuovi composti saranno utilizzati come protettivi contro lo stress ossidativo causato da ROS. Saranno determinate le proprietà antiossidanti dei complessi del manganese con i derivati del SALEN, rispetto ai radicali idrossile prodotti da H2O2e dai metalli legati alle proteine (rame legato al prione, beta2-microglobulina, beta-amiloide ed alfa-sinucleina), cercando di migliorare, tramite la coniugazione con opportune biomolecole, la solubilità di questi composti che sono in fase clinica IIper il trattamento di AD.
Per cercare di trovare una correlazione tra l’insulto ossidativo e l’invecchiamento, verrano analizzate l’inibizione dell’attività di ferrochelatasi ed il livello di carnosinasi, che è noto diminuire con l’età.
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