Introduzione
Oltre a essere utilizzati in alternativa ai farmaci tradizionali, i prodotti fitoterapici vengono spesso assunti insieme ai farmaci convenzionali, sia prescrivibili con ricetta medica che senza (farmaci da banco). Analogamente a quanto può succedere quando si associano farmaci diversi, è possibile che anche tra fitoterapici e farmaci avvengano interazioni che vanno a modificare l’effetto dei farmaci normalmente usati in terapia1-2. Questo avviene soprattutto negli anziani, che più di altri fanno ricorso a questi rimedi e assumono non di rado un numero elevato di medicinali.
L’interazione tra farmaci viene propriamente definita come il risultato farmacologico e clinico della co-somministrazione (contemporanea o precedente) di almeno due composti, grazie al quale si producono effetti diversi da quelli di ciascuna sostanza somministrata singolarmente. Ovviamente la potenzialità di interazione cresce progressivamente con l’aumento del numero di farmaci assunti: il rischio sarà pertanto particolarmente elevato, ad esempio, nei reparti di terapia intensiva dove si può arrivare a somministrazioni anche di una ventina di farmaci. Come risultato finale, l’interazione può essere positiva (effetto terapeutico potenziato o ridotta tossicità di uno o entrambi i componenti) o negativa (effetto terapeutico ridotto/annullato o tossicità aumentata). Le interazioni positive sono ovviamente ricercate dal medico in quanto clinicamente utili (ad esempio nella terapia dell’ipertensione, dei tumori, nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori, ecc.). Le interazioni negative, al contrario, sono clinicamente svantaggiose e possono tradursi in effetti tossici lievi, gravi e anche fatali.
Negli anni recenti, poi, l’attenzione del mondo medico in genere e dell’OMS verso il problema rappresentato dalle interazioni tra farmaci è cresciuta in modo significativo, perché si è individuato nella politerapia la fonte maggiore di tossicità farmacologiche.
Interazioni tra farmaci
In ragione del meccanismo che sta alla base delle interazioni, queste si suddividono in dinamiche (quando i due farmaci si influenzano a livello dell’organo bersaglio o sito d’azione) e cinetiche (quando un farmaco va a modificare il percorso cinetico del secondo farmaco, alterandone l’assorbimento o la distribuzione nell’organismo, il metabolismo o l’eliminazione prevalentemente da parte del rene o delle vie biliari). In questo secondo caso il farmaco che ha subìto l’interazione si troverà nell’organismo in quantità diverse da quelle ipotizzate dopo la somministrazione singola ed eserciterà di conseguenza anche effetti diversi (aumentati o diminuiti), in quanto l’intensità dell’effetto è spesso proporzionale alla concentrazione del farmaco nel sito d’azione.
Le interazioni più comuni sono quelle farmacocinetiche e riguardano solitamente la biotrasformazione (metabolismo) dei farmaci. Le alterazioni metaboliche dei farmaci avvengono ad opera di enzimi presenti nella mucosa intestinale e/o nelle cellule epatiche che appartengono alla famiglia del cosiddetto citocromo P-450. Questi enzimi esistono in diverse varianti (isoforme) che, oltre a essere controllate geneticamente, possono costituire il bersaglio di farmaci, alimenti, inquinanti ambientali e, infine, preparati vegetali. Le sostanze che stimolano la sintesi e l’attività degli enzimi del citocromo P-450 si chiamano induttori enzimatici, mentre i composti che riducono la loro sintesi o attività sono detti inibitori enzimatici. È evidente che in presenza di induttori la biotrasformazione di un farmaco sarà esaltata con conseguente ridotta concentrazione nel sangue, mentre in presenza di inibitori enzimatici la biotrasformazione sarà ridotta con conseguente aumento del farmaco nel sangue. In entrambi i casi l’effetto terapeutico ne risentirà, riducendosi o aumentando rispettivamente.
Interazioni tra fitoterapici e farmaci
L’uso crescente della fitoterapia ha fatto ipotizzare che anche i fitoterapici potessero interagire con gli enzimi appartenenti alla famiglia del citocromo P-450 e influenzare il metabolismo dei farmaci convenzionali. Tra le sostanze di origine vegetale maggiormente incriminate troviamo il succo di pompelmo, con il quale sono documentate in letteratura svariate interazioni, a volte clinicamente molto sfavorevoli3-4. La diidro-bergamottina sembra essere il composto responsabile delle interazioni, che sono dovute all’inibizione di svariate isoforme del già citato citocromo P-450 (1A2, 2A6, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1). All’inibizione delle isoforme chiamate 1A2, 2E1 (coinvolte nell’attivazione di precarcinogeni in carcinogeni) vanno probabilmente attribuiti gli effetti antitumorali ipotizzati per questo frutto.
Particolarmente interessante è il dato che l’interazione sembra avvenire dopo il consumo anche di un solo frutto fresco o di un bicchiere di succo. Infatti, dopo l’assunzione di quantità anche così modeste, si sono osservate riduzioni del 50 per cento delle isoforme enzimatiche 3A4 e di glicoproteina P, una molecola presente nella mucosa intestinale che si oppone all’assorbimento dei farmaci. Ne consegue che il farmaco assunto in presenza di pompelmo raggiunge il circolo sanguigno in maggiore quantità e svolge quindi un effetto più intenso e più prolungato. Va sottolineato anche che l’effetto di una singola assunzione di pompelmo (frutto o succo) dura sino a 24 ore, andando quindi a influenzare anche le assunzioni distanziate di farmaco. Va ricordato che alcuni farmaci passibili di interazioni (cisapride, terfenadina, cerivastatina) sono stati ritirati dal commercio o soggetti comunque a revisione proprio in conseguenza di effetti tossici favoriti dalla contemporanea assunzione di farmaci inibitori dell’enzima 3A4, l’isoforma inibita dal pompelmo.
Tra le piante maggiormente responsabili di interazioni con farmaci va citato l’Hypericum perforatum (erba di san Giovanni), il cui uso è oggi particolarmente diffuso per le proprietà antidepressive. L’iperico è in grado di indurre, cioè di aumentare, svariate isoforme del citocromo P-450 (1A2, 2C9, 3A4), sia intestinali che epatiche, e pure la glicoproteina P, causando quindi un aumentato metabolismo e un ridotto assorbimento del farmaco concomitante5. La conseguente riduzione di efficacia del farmaco che ha interagito con l’iperico ha avuto ad esempio effetti devastanti in due pazienti trapiantati (rene, cuore): i ridotti livelli del farmaco immunosoppressore ciclosporina hanno comportato il rigetto dell’organo trapiantato6.
Un rischio sottostimato
Le interazioni tra fitoterapici e farmaci sono purtroppo enormemente sottostimate per vari motivi: l’uso «fai da te» sfugge al controllo medico (la maggior parte dei pazienti non informa il medico dell’assunzione di erbe); il paziente raramente correla l’effetto tossico all’uso di fitoterapici, ritenendo questi preparati "assolutamente sicuri"; infine, i medici stessi spesso non sono a conoscenza delle potenziali interazioni tra fitoterapici e farmaci. Va naturalmente sottolineato che non tutte le interazioni farmacologiche hanno una rilevanza clinica e molte sfuggono spesso all’attenzione proprio perché non modificano significativamente l’andamento della terapia in corso. L’interazione assume un’importanza determinante quando il farmaco influenzato ha un intervallo terapeutico molto ristretto; in questo caso, anche minime variazioni delle concentrazioni ematiche del farmaco possono dare origine a conseguenze cliniche gravi. Mentre è intuitivo pensare che un aumento della concentrazione di farmaco nel sangue possa portare a fenomeni tossici, è meno intuitivo che ci possano essere conseguenze altrettanto serie per una riduzione delle concentrazioni ematiche: è il caso dei farmaci immunosoppressori, come la ciclosporina, usati nei trapiantati (rigetto), o dei contraccettivi orali (gravidanze inattese).
Va sottolineato che non è sempre possibile ricondurre l’interazione a uno specifico componente presente nella pianta. Nonostante le segnalazioni di effetti tossici o di fallimenti terapeutici come conseguenza di interazioni tra erbe e farmaci siano in continuo aumento, bisogna sottolineare come gli studi clinici controllati al riguardo siano scarsi e in genere includano un numero esiguo di pazienti.
A cura di Giorgio Dobrilla
Professore a contratto, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Parma
e Gabriella Coruzzi
Professore di Farmacologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Parma
Tratto da Fitoterapia
Erbe medicinali tra evidenze d'efficacia ed effetti indesiderati
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